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技术讲座-苯丙酮尿症和相关基因转载自陈巍 今天，会和大家谈一下苯丙酮尿症，以及与之相关的基因。 苯丙酮尿症，英文叫Phenylketonuria，简称PKU。这种病，会导致严重的智力低下。同时这种病还会导致其它的症状，包括：部分的病人会出现小头畸型；有约1/3的病人，会有癫痫发作；部分的病人会出现湿疹样的皮疹；病人的皮肤、头发、眼珠的颜色都较浅；尿液、和汗液，会散发出一种特殊的、发霉的臭味。 在中国，大约每个1.7万个新生儿当中，有一个新生儿会患有苯丙酮尿症。 苯丙酮尿症的病因，是病人体内的代谢系统，不能把苯丙氨酸转变成酪氨酸。这样过多的苯丙氨酸积累在体内，就导致了苯丙酮尿症。 苯丙氨酸是人体必须的氨基酸之一，它是合成蛋白质所需的必需原料，并且人体自身无法合成苯丙氨酸，所以，正常人的饮食当中，必须包含有一定量的苯丙氨酸。 也就是说，苯丙氨酸本身并不是毒药，它是日常食物的正常成份之一。只有在人体的代谢系统不能把苯丙氨酸代谢成酪氨酸的时候，才会导致苯丙酮尿症。 为什么过多的苯丙氨酸会导致智力低下，科学家还没完全搞清楚其中的机理。 可能的致病机制 这里，我们列举大多数科学家都较为认同的三种可能的致病机理：
上述三种致病机制，是得到较多科学家认可的致病机制 外部症状 接下来，我们再来说一下苯丙酮尿症的外部症状。 苯丙酮尿症患者的皮肤、头发、眼珠的颜色，都会变淡。正常情况下，人的皮肤、头发、眼珠所呈现的黑颜色，是黑色素所表现出的颜色。人体合成黑色素的过程，是酪氨酸羟化酶，先把酪氨酸转变成多巴，多巴再经过几步的酶修饰，变成黑色素。我们刚才说过，过高的苯丙氨酸会抑制酪氨酸羟化酶的活性，抑制多巴的合成，所以它也会进而抑制黑色素的合成，这样，苯丙酮尿症患者的皮肤、头发、眼珠的颜色都会变淡。 当苯丙氨酸在人的身体内不能通过正常的羟化过程转化成酪氨酸，那么，过多的苯丙氨酸就会在苯丙氨酸转氨酶的作用下，部分地转变成苯丙酮酸。所以，患者的血液、和尿液当中，苯丙酮酸的含量会明显高于正常人。这也是“苯丙酮尿症”这个病的名称的来历。 苯丙酮酸还会在身内被进一步地降解，其中一种降解产物是苯乙酸。苯乙酸有一种特殊的、发霉的臭味，苯乙酸会随着尿液、和汗液排出。这是病人的尿液、和汗液当中，会有一种特殊的、发霉的臭味的原因。 新生儿筛查 苯丙酮尿症所引起的最主要后果，是孩子的智力低下。终身都需要家人、或者看护人员的照顾。这对患者的家人、和社会，都是一个巨大的负担。 好在，苯丙酮尿症是可以通过早期筛查即时发现的，并且患者如果得到即时的治疗，是可以保持智力在接近正常人的水平的。 但是，如果患儿出生的时候，没有得到及时确诊，直到出生三个月、甚至更晚的时候，才发现他患有苯丙酮尿症，则大脑损伤已经形成，患儿将终身智力低下。 所以，对新生儿进行苯丙酮尿症的筛查，对于防治苯丙酮尿症所引起的智力低下，有巨大的意义。 据我所看到的一个统计数据，目前，中国的新生儿苯丙酮尿症筛查，已经覆盖了全国87%以上的新生儿。 筛查苯丙酮尿症的方法，是检查血液当中苯丙氨酸的含量。 中国对新生儿的筛查，是规定在孩子出生72小时（三天）之后，到七天之内，在孩子的脚后跟进行采血，把血点在滤纸片上，然后拿这个纸片，去检测其中的苯丙氨酸的含量。 这里，对采血的时间有严格的控制，是在孩子出生72小时之后，7天之内。之所以要规定，必须是（在孩子出生）72小时之后，是因为在胎儿时期，胎儿的血液通过胎盘，与母体的血液进行物质的交换，母亲的身体会把多余的苯丙氨酸给代谢掉。所以患儿在出生之前，他血液当中的苯丙氨酸含量是正常的。但是，当孩子出生之后，失去了母体的代谢帮助，基因缺陷的新生儿血液当中，苯丙氨酸的含量，就会很快升高。一般是在出生后三天左右，患者血液当中的苯丙氨酸含量，就会达到较高的水平。这就是必须在出生72小时之后，进行采血的原因。 根据中国政府2010年版的《新生儿疾病筛查技术规范》的规定，目前得到国家承认的，筛查血液当中苯丙氨酸含量的方法有：荧光分析法、定量酶法、细菌抑制法、和串联质谱法。 如果筛查发现，血液当中苯丙氨酸的含量，高于120微摩尔每升（μmol/L），就要进行进一步的检查，以确诊孩子是否患有苯丙酮尿症。 对于被确诊患有苯丙酮尿症的孩子，要立即实行低苯丙氨酸的饮食，让患者只吃低苯丙氨酸含量的食品，并且长期严格执行。有特制的、专供苯丙酮尿症孩子吃的配方食品，这种配方食品的苯丙氨酸含量，受到严格的控制。家长要禁止患儿吃：荤菜、牛奶、和豆类食物，因为荤菜、牛奶、和豆类食品当中，都含有大量的苯丙氨酸。 对于部分的苯丙酮尿症的患儿，可以通过口服四氢生物蝶呤（BH4）来进行治疗。但这需要医生通过医学诊断，才能知道，哪些孩子可以用四氢生物蝶呤来治疗。 相关基因 目前已知4种基因的突变，会导致苯丙酮尿症。这4种基因分别是：PAH、CGH1、PTS、和QDPR。 代谢苯丙氨酸的过程，是由苯丙氨酸羟化酶，联合四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4），把苯丙氨酸转化成酪氨酸。然后酪氨酸再通过酪氨酸的代谢途径，进行进一步的代谢。 所以代谢苯丙氨酸的两个关键因素，就是：苯丙氨酸羟化酶、和四氢生物蝶呤。 编码苯丙氨酸羟化酶的基因，叫PAH基因。英文名为Phenylalaninehydroxylase。这个基因位于第12号染色体的长臂上。 现在，已经在PAH基因上，发现了400种以上的致病突变，因为PAH基因突变，所导致的苯丙酮尿症。在全部的苯丙酮尿症病例当中，占98%。剩下的2%苯丙酮尿症病例，主要是因为四氢生物喋呤缺乏所导致的。 由PAH基因突变所导致的苯丙酮尿症，是常染色体隐性遗传。 苯丙酮尿症在不同的人种当中，发病率有很大的差异。中国人的发病率，是每17000个新生儿当中，有一个（患苯丙酮尿症）；欧洲白人当中，一般是15000个新生儿当中，有1个；在日本人当中，是125,000个新生儿当中，有一个；在芬兰人当中，是每200,000个新生儿当中，有一个。 剩下的三个与苯丙酮尿症相关的基因：CH1、PTS、QDPR，都是参与四氢生物喋呤（tetrahydrobiopterin，BH4）合成的基因。 其中，GCH1基因编码“GTP cyclohydrolase 1”，翻成中文，就是“GTP环化羟化酶”，它是人体合成四氢生物蝶呤的第一个酶。它把GTP转化成“7，8-二氢新蝶呤三磷酸” PTS基因编码“6-pyruvoyl tetrahydropterinsynthase”，翻译成中文，就是“6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶”。它把上面的“7，8-二氢新蝶呤三磷酸”，转化成“6 -丙酮酰-四氢蝶呤”。 QDPR基因编码“quinoid dihydropteridinereductase”，翻译成中文，就是“醌二氢蝶啶还原酶”。它把 “6-丙酮酰-四氢蝶呤”转化成“四氢生物蝶呤”，也就是辅酶“BH4”。 上述三个基因当中，有一个发生失活突变，就会导致苯丙酮尿症。这三个基因突变所导致的苯丙酮尿症，都是以常染色体隐性遗传的方式，进行遗传的。 随着基因检测手段越来越发达，市场上出现了各种孕前基因检测服务。通过检查夫妻双方是否携带有上述四个基因的致病突变，就可以知道，未来孩子患苯丙酮尿症的风险大小。 如果基因检测的结果显示，夫妻双方都携带有同一个基因的致病突变，那么这对夫妇的孩子，就是1/4的可能会患有苯丙酮尿症。这对夫妇可以考虑，在怀孕2到3个月的时候，做一个羊水刺穿，检测胎儿的基因型。如果确诊胎儿患有苯丙酮尿症，那就可以考虑流产，以避免患病的孩子出生。 以上，是本期节目的全部内容。 |
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