马凡综合征——基因检测指导临床诊疗

FBN1基因定位于15q21.1, 基因全长235kb, 含有66个外显子（编码区65个外显子）,其编码的原纤维蛋白-1（fibrillin-1）属于糖蛋白, 由2871个氨基酸组成, 是构成细胞外微纤维的主要蛋白之一。FBN1基因突变在蛋白水平表现出两种不同的作用机制:（1）基因突变导致fibrillin-1蛋白含量的减少，称为半倍剂量不足（Haploinsufficiency）；（2）突变型fibrillin-1与野生型fibrillin-1相互作用，影响蛋白功能，称为显性负相（Dominant Negative）。全基因范围的大量（已报道超过2900个）突变可以导致复杂的血管表型。Human Molecular Genetics、European Heart Journal 等都报道过FBN1基因突变与临床表型之间的关联分析。
FBN1基因截短/剪接突变发病年龄更早
Linnea M. Baudhuin等对携带FBN1基因（可能）致病突变的179例患者进行基因型-表型关联分析，结果表明，FBN1基因截短/剪接突变在Ghent标准表型阳性的患者中的频率明显高于表型阴性的患者，与错义突变携带者相比，携带截短/剪接突变的患者，主动脉不良事件发生的年龄更早（29 VS.51（中位数））。主动脉不良事件与年龄相关性的发现，对那些携带截短/剪接突变的患者具有重要的意义。
FBN1基因HI型突变显著

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增

Romy Franken等分析了570马凡综合征成人患者的基因型，并对其进行约10年的随访，其中，357例患者携带FBN1基因突变，包括146例HI型，211例DN型。结果表明，与DN型突变携带者相比，携带HI型突变的患者，疾病终点（包括死亡和夹层）的风险提高2.5倍，其他主动脉并发症的风险提高1.6倍，提示致半杯剂量不足型FBN1基因突变（主要包括stop gain 和 frame shift）显著增加心血管死亡和主动脉夹层的风险。
FBN1基因突变类型影响药物治疗
氯沙坦，血管紧张素II受体1抑制剂，能够通过降低血压、抑制TGF-β信号通路逆转马凡小鼠模型的主动脉不良事件。Franken R等以117例携带FBN1基因突变（HI38例，DH79例）的患者为研究对象，每位患者每天随机接受100mg氯沙坦或者不服用氯沙坦，持续3年后，MRI测量主动脉根部直径。总体而言，氯沙坦显著降低主动脉根部扩张率，但是，氯沙坦的作用仅出现在半倍剂量不足型突变组，在显性负相组没有药效。提示，携带HI突变型的患者对氯沙坦治疗更敏感。
新一代测序技术的出现，使得基因组数据以及de novo突变呈现爆炸式增长，数据的解读，将成为新的挑战。只有将基因组学的信息与临床表型的数据相关联，才能更好地解释复杂的基因变异，预测疾病的风险。
参考文献：
1. Baudhuin, Linnea M., Katrina E. Kotzer, and Susan A.
Lagerstedt. "Increased frequency of FBN1 truncating and splicing variants
in Marfan syndrome patients with aortic events." Genetics in Medicine 17.3
(2014): 177-187.
 2. Franken R, Groenink M, De W V, et al. Genotype impacts survival in Marfan
syndrome.[J]. European Heart Journal, 2016.
 3. Franken R, den Hartog A W, Radonic T, et al. Beneficial outcome of losartan
therapy depends on type of FBN1 mutation in Marfansyndrome[J]. Circulation: Cardiovascular Genetics,
2015, 8(2): 383-388.