OMIM新表型更新004--神经发育障碍（2）

OMIM编号：617710

本文翻译自OMIM2017年10月10日更新

Theisen等。（2017）报道一个24岁的男子，欧洲血统，父母没有血缘关系，婴幼儿期患白质脑病。出生时低血糖症和短暂性血小板减少症，随后严重的智力残疾，无法讲话，不能爬行，站立，或行走。另外，神经类的发现包括轴向肌张力低下，弥漫性肌肉萎缩，辨距不良，反射亢进，震颤，眼球震颤，外斜视，弱视和痉挛性四肢瘫痪。在6个月时，开始间歇性地不断癫痫发作，且对治疗手段产生耐药性，在24岁死亡。串行脑成像显示先天性髓鞘延迟，弥漫性脑萎缩，白质缺乏，脑室扩大，

沃特曼等。（2017）报道了来自于5个无关联家庭的6例复杂多系统神经发育障碍。本例患者来自于各民族，包括塞尔维亚，荷兰，法国，伊拉克，和加拿大。所有患者都有发育迟缓和智力障碍与一些高度可变的特征。四例患者在儿童期死亡;一例在出生23天时死于多器官功能衰竭，家庭2的两个兄弟因为严重的癫痫病去世，死亡年龄分别为3.5岁和18个月，另一个家庭的一个女孩在3岁时因为癫痫发作去世。患者在出生时或婴儿早期呈现肌张力低下，癫痫，运动异常，发育迟缓或吞咽障碍，乳酸性酸中毒，和/或低血糖。其他的特征包括宫内发育迟缓，张力亢进，反射快速和张力障碍性运动。3例患者有癫痫发作，包括两例临床诊断为West综合征的患者和一例有疑似癫痫发作的患者。一例患者有心肌病和色素性视网膜炎。症状较轻的是一名10岁的女孩，语言能力发育不全，运动功能尚可，在7岁半时能走路，出现共济失调，轻度痉挛，强直，智力残疾，轻度视神经萎缩，不影响视觉功能。所有患者的脑成像显示变化异常，包括白质退化，髓鞘消失或退化，脑和小脑萎缩。大多数患者血清乳酸上升，但组织中线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）有不同程度的活动异常。在一例患者的肌肉和另一例患者的成纤维细胞和肌肉中观察到轻度的酶缺陷，而症状最严重的患者肝脏出现复合物I和IV的严重退化，但在肌肉组织中正常。然而，另一例患者的肌肉和成纤维细胞中表现为正常的氧化磷酸化活动。总体而言，表型与线粒体性脑病是一致的，有广泛的表型，严重的新生儿乳酸酸中毒和早期死亡到智力残疾的衰减过程。

2个患有NEMMLASMusante等。（2017）的姐妹，出生于父母有血缘关系的伊朗家庭（家族2），确定了WARS2基因杂合突变（c.325delC，604733.0001和W13G，604733.0002）。此突变是由全基因组测序发现，通过Sanger测序验证，与家族中其他疾病分离。体外功能性表达的研究表明，W13G突变导致线粒体中WARS2突变蛋白定位功能受损。Musante等。（2017）建议，W13G突变可能是一种轻度的多态性，只有当与一个失去功能的等位基因配对时才变得重要。值得注意的是，与过度表达突变蛋白的细胞相比，野生型WARS2的过表达导致SDHA(600857)的降低。SDHA是线粒体呼吸链的一部分。

在一个患有NEMMLASTheisen等。（2017）的24岁男子中，确定了WARS2基因杂合突变（K313M，604733.0003和Lys100del，604733.0004）。突变，这是由全基因组测序发现，与家族中其他疾病分离。患者成纤维细胞在线粒体内的蛋白质合成降低，导致呼吸链亚基的稳态水平显著降低，氧耗率较对照组低(约30%)。

在来自5个无关联家庭中的6例患有NEMMLAS沃特曼等。（2017）的，的患者中确定了WARS2基因纯合或杂合突变。此突变，是由全基因组测序发现，通过Sanger测序验证，与家族中其他疾病分离。有六个错义突变，一个移码和一个插入/缺失。与对照组相比，从几个不相关的病人身上提取的细胞显示出了与对照组相比下降或缺失的WARS2蛋白水平。此外，来自2个姐妹的细胞明显减少了mt - trna(Trp)，而总mt - trna(Trp)水平表现正常。这些发现表明，在WARS2中的缺陷导致tRNA(Trp)的氨基酰化不正常，导致线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)蛋白合成异常。然而，在大多数患者的细胞中，OXPHOS的活动是正常的，除了1个严重影响的个体和其他2个病人的一些组织的轻微变化。Wortmann等人(2017)假设在中枢神经系统中，OXPHOS的缺陷很明显，但是此组织不能用于研究。

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